События игры происходят между четвёртой и пятой частями. Главными героями игры становятся Крис Редфилд и Джилл Валентайн.

Город Террагригия (итал. «Серая Земля») был основан на искусственном острове в Средиземном море в течение одиннадцати лет. В своё время этот «плавающий город» был одним из главных туристических мест, предназначенных для «Королевы Зенобии» Круиз Лайнс, круизной линии, работающей вокруг Италии. Террагригия также был первым городом, способным содержать своё население только с помощью солнечной энергии, что дало ему звание самого экологически чистого города из всех существующих. В 2004 году био-террористическая организация «Il Veltro», выступавшая против данной разработки, начала атаку на город, используя «Б.О.О.» (Био органическое оружие). В ответ Федеральная био-террористическая комиссия (ФБК), чтобы держать ситуацию под контролем, послала своих агентов, включая Джессику и Паркера. После уничтожения террористов, город был объявлен биологически опасным. Всех его жителей эвакуировали, а город был изолирован в радиусе ста миль. Данный инцидент теперь помнят как «Паника Террагригии», который является самым мрачным примером атаки с использованием био-оружия с чёрного рынка.